Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白白斑

阿尔茨海默小儿（AD）的注意到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个没能预防，治疗法或康复的疾小儿。基因序列及环境被确信是引来该小儿的重要因素。其中的，髓系细胞内2中的表达触发特异性（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默小儿都和的基因序列。昨日，芝加哥大学医科的一项新近科学研究声称，TREM2的高高风险等位基因但会致使神经元中的的吞噬细胞内——小增生细胞内热能赤字。当这些细胞内在热能亏空只能工作时，它们没能有助于清除细胞内环纹的积累，因而没能保护神经免遭细胞内环纹的细菌感染。β-淀粉样细胞内是一种液体细胞内，它是神经在行使正常新近功能时造成的一种副产物。如果这些细胞内质没能被迅速清除，聚集形成环纹块，它就但会细菌感染一处的神经。β-淀粉样细胞内环纹块是阿尔茨海默小儿的主要生化特征之一。该科学研究的资深原作者Marco Colonna教授说，“每个人都有一些细胞内环纹，但这些小增生细胞内的活动能影响环纹块对神经的细菌感染程度。”如果小胶细胞内新近外周，神经元就但会较慢神经退化的过程。如果这些细胞内新近功能格外稳固，神经元就可以延迟这个过程。”这项科学研究分析声称，如果能让小增生细胞内保持热能充裕，那么我们就能够降低神经细菌感染，先行阻止老年痴呆症患者经历认知萎缩。这项科学研究发表在8月10日的Cell出版物上。页面举例：Cell热能亏空的小增生细胞内自噬被启动时小增生细胞内是神经元中的的清洁工，它们吞噬并破坏生还的细胞内，有机物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的科学研究已经声称，正常的小增生细胞内能够包围细胞内环纹，遏制细菌感染周边地区。然而，缺乏TREM2的豚鼠的小增生细胞内没能启动这些新近功能，它们但会形同细胞内环纹格外广泛地蔓延并细菌感染神经。为了证实为何携带某种TREM2等位基因的小增生细胞内没能启动自己的行政机构，Colonna、芝加哥大学科学研究管理人员Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同事们构建了易造成淀粉样环纹和敲除TREM2的豚鼠。当科学研究管理人员在纯微镜下观察小增生细胞内时，他们注意到这些细胞内内造成了大量的自噬囊鳖（autophagic vesicles），这些自噬极度知名的小增生细胞内正在消化自身的细胞内质。结合细胞内组学和RNAPCR，科学研究管理人员注意到这种极度自噬与mTOR接收机通路局限性有关，而mTOR接收机通路能影响ATP水平和生物合成必需，这也就是说小增生细胞内的热能粮食供应即将所剩无几。接下来，科学研究管理人员观察了携带了高高风险TREM2等位基因的老年痴呆症患者尸检的小增生细胞内。这些细胞内的自噬系统比如说被不必要启动时。在AD模型豚鼠（5XFAD）中的，缺少TREM2但会使自噬极度知名。页面举例：Cell为小增生细胞内供能，丧失其吞噬新近功能科学研究管理人员推测，如果TREM2缺乏致使了热能短缺，那么为小增生细胞内提供额外的热能毕竟能但会丧失它们的工作能够。科学研究管理人员用一种热能非常丰富的有机化合物——Cyclocreatine处理豚鼠小增生细胞内，果然注意到这些小增生细胞内重新近包围了淀粉样细胞内环纹块。为了有效性这种有机化合物是否能降低活体神经元的细菌感染，科学研究管理人员给敲除TREM2的豚鼠进食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果注意到，在进食Cyclocreatine的豚鼠的神经元中的，小增生细胞内包围细胞内环纹，神经细菌感染纯着降低。Ulland说：“如果你可用小增生细胞内的细胞内能够，你可以降低很多细菌感染。这声称，小增生细胞内需要精神状态良好才能处理这些对神经的威胁。”热能可用（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型豚鼠的神经。（深蓝色：淀粉样细胞内环纹。紫色：小增生细胞内）页面举例：Cell寻找具有类似Cyclocreatine新近功能的物质Cyclocreatine和它的化学合成肌酸（creatine）被作为膳食可用剂转手来增肌。然而，这些有机化合物与心脏小儿、肾脏疾小儿和细胞内问题有关。科学研究管理人员已经开始评估其他能够支持热能细胞内，同时又没有Cyclocreatine副作用的有机化合物。Colonna说：“我们强烈反对去商店为你的父母或父母购买Cyclocreatine。施用Cyclocreatine，特别是长期施用，但会有十分不堪重负的高风险。”TREM2是小增生细胞内上的一种表面特异性，它的等位基因增加了患老年痴呆症的高风险，这声称新近功能齐全的小增生细胞内在神经元抵御疾小儿的能够中的起着重要作用。Colonna说：“我们正在设法证实能否让小增生细胞内过极其知名从而使它们的新近功能比正常只能格外稳固。如果只能丧失正常新近功能，那么小增生细胞内治疗法只但会对那些小增生细胞内存在局限性的人有用。但是如果能使小增生细胞内不必要知名，这种替代疗法毕竟对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。”原始来历;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.